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Isofluran

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Isofluran Nachtrag 2007 MAK-Wert

nicht festgelegt, vgl. Abschn. II b der MAK-und BAT-Werte-Liste

Spitzenbegrenzung Hautresorption Sensibilisierende Wirkung Krebserzeugende Wirkung Fruchtschädigende Wirkung Keimzellmutagene Wirkung

– – – – –

BAT-Wert



Isofluran ist ein insgesamt gut verträgliches Anästhetikum mit breitem Einsatz. Im Jahre 1993 konnte jedoch aufgrund mangelnder Daten kein MAK-Wert abgeleitet werden; insbesondere fehlten Untersuchungen zur Neurotoxizität beim Menschen mit subnarkotischen Konzentrationen. Seitdem sind neue Studien veröffentlicht, die eine Neubewertung erfordern.

Allgemeiner Wirkungscharakter Isofluran ist ein halogenierter Methylethylether mit zentral-depressorischer Wirkung, der als Inhalationsnarkosemittel eingesetzt wird. Für Einleitung und Erhaltung einer Vollnarkose wird eine mittlere inspiratorische Konzentration von 23 000 ml/m3 in der Atemluft bzw. von 12 000 ml/m3 in Kombination mit 50 – 70% Distickstoffmonoxid (Lachgas, N2O; 500 000 – 700 000 ml/m3) benötigt. Die wirksame minimale alveoläre Konzentration ist altersabhängig. Isofluran besitzt auch analgetische und muskelrelaxierende Wirkungen. Postoperativ können neurologische und psychomotorische Störungen auftreten. Isofluran entfaltet in narkotischen Konzentrationen deutliche Wirkungen auf die Herz- und Kreislauffunktionen und senkt die glomeruläre Filtrationsrate um 30 – 50% (Begründung „Isofluran“ 1993).

Wirkungsmechanismus Anästhetika können die Aktivitäten einer Vielzahl von Proteinen ändern. Die Vorgänge auf molekularer Ebene, die der funktionalen Wirkung zugrunde liegen, sind noch nicht verstanden. In Betracht gezogen wird auf der eine Seite eine Wechselwirkung zwischen Anästhetika und löslichen Proteinen, auf der anderen Seite eine Wechselwirkung zwischen Anästhetika und Membranproteinen (Eckenhoff und Fagan 1994; Eckenhoff und Johansson 1997; Eckenhoff et al. 2000, 2002; Franks und Lieb 1994; Harris et al. 1995; Pocock und Richards 1991). MAK, 43. Lieferung, 2007

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Bei Isofluran liegen Anzeichen einer nephrotoxischen Wirkung über das gebildete Fluorid, wie sie bei Narkosen mit Methoxyfluran beobachtet wurden, nicht vor (Breheny 1992; Higuchi et al. 1995, 1998; Kofke et al. 1989; Kong et al. 1990; Mazze et al. 1974; Nuscheler et al. 1996; Revell et al. 1988; Spencer et al. 1990, 1991). Neuere Studien geben Hinweise auf einen apoptotischen neurodegenerativen Effekt von Isofluran im sich entwickelnden Rattengehirn (Ikonomidou et al. 1999, 2001).

Toxikokinetik und Metabolismus Aufnahme Zur Bestimmung der Aufnahme von Isofluran über die Haut erhielten Ratten nach Ganzkörperrasur über Nasenmasken Frischluft und wurden 4 Stunden gegenüber 50 000 ml Isofluran/m3 exponiert. Während der Exposition wurden aus der Jugularvene über Kanülen Blutproben entnommen. Die mittlere Isoflurankonzentration erreichte nach 2 und 3 Stunden jeweils 1,8 mg/ml Blut und nahm nach 4 Stunden ab (k. w. A.). Über ein pharmakokinetisches Modell wurde eine Permeabilitätskonstante von 0,026 cm/h berechnet. Nach Berechnungen der Autoren resultiert 0,1% der inneren Belastung bei gegebener Exposition aus der Aufnahme über die Haut aus der Gasphase (McDougal et al. 1990).

Metabolismus Isofluran wird nur zu einem geringen Prozentsatz metabolisiert. Im Wesentlichen sind an der Metabolisierung Cytochrom-P450-2E1 und -3A beteiligt (Kharasch und Thummel 1993; Reichle und Conzen 2003). Als Endprodukte des Metabolismus wurden Fluorid und Trifluoressigsäure (TFA) identifiziert (Begründung „Isofluran“ 1993). Nach operativen Eingriffen wurden weniger als 0,2% der in Form von Isofluran aufgenommenen Fluoride als Metaboliten im Urin wiedergefunden.

Erfahrungen beim Menschen Biomonitoring Isofluran in der Ausatemluft Bei jeweils drei gegen Isofluran am Arbeitsplatz Exponierten wurden personenbezogen am 1. Tag 55 mg/m3 (7,4 ml/m3) (Expositionszeit 2,8 Stunden) und am 2. Tag 70 mg/m3 (9,4 ml/m3) (Expositionszeit 6 Stunden) gemessen. 16 Stunden nach Exposition wurden in der Atemluft der Exponierten 0,19 bzw. 2,27 mg Isofluran/m3 (0,03 bzw. 0,30 ml/m3) bestimmt (Periago et al. 1993). Bei 167 Anästhesisten, Chirurgen und Krankenschwestern wurde die Konzentration an Isofluran in der ausgeatmeten Luft 10 Minuten nach Ende der Exposition bestimmt. Die Exposition von Isofluran wurde personenbezogen kontinuierlich gemessen und betrug im Median 16,62 mg/m3 (Bereich: 1,14 – 157,23 mg/m3). In der ausgeatmeten

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Luft lag die Isofluran-Konzentration im Median bei 3,03 mg/m3 (Bereich: 0,15 – 26,09 mg/m3) (Prado et al. 1997). Bei 6 Patienten wurden in der Ausatemluft 10 Minuten nach Operationsende 1638 ± 518 ml Isofluran/m3 und eine Stunde nach Ankunft im Aufwachraum 833 ± 98 ml Isofluran/m3 gemessen (Wehmeyer et al. 1995). Isofluran im Blut Bei je 6 Patienten wurden während einer Isofluran-Narkose mit 0,3; 0,6 oder 1,15% (3000, 6000, 11 500 ml/m3) Isofluran im Blut mit 106 ± 15 mmol/l (ca. 20 ± 3 mg/l), 214 ± 37 mmol/l (ca. 40 ± 7 mg/l) bzw. 418 ± 51 mmol/l (ca. 77 ± 9 mg/l) bestimmt (Davidkova et al. 1988). Bei 6 bis 29 mit 0,1 bis 0,4% Isofluran (1000 – 4000 ml/m3) anästhesierten Patienten konnten im Blut über einen Zeitraum von 0 bis 48 Stunden Mittelwerte von 0,004 – 0,02 mg Isofluran/ml Blut (Bereich 0 – 0,1 mg/ml) festgestellt werden (Spencer und Willatts 1992). Fluorid und Trifluoressigsäure in Blut bzw. Serum und Urin Bei 7 Patienten, die durchschnittlich 7,4 Stunden eine Isofluran-Anästhesie (durchschnittlich 0,62%, entsprechend 6200 ml/m3) erhalten hatten, betrug 24 Stunden nach Beginn der Anästhesie der Fluorid-Wert im Serum 3,3±1,7 mmol/l (63 mg/l) mit einem Maximalwert von 5,6 mmol/l (106 mg/l) (Normalwerte bis 30 mg/l). Bestimmungen von Trifluoressigsäure (TFA) erbrachten bei einem Patienten bis zu 18 mmol TFA/l Plasma (2 mg/l), bei einem zweiten bis zu 100 mmol TFA/l (11 mg TFA/l) im Plasma und bei einem dritten 194 mmol/l Urin (22 mg/l). Bei den anderen Patienten lag der Trifluoressigsäuregehalt im Plasma unter der Nachweisgrenze von 10 mmol/l (1 mg/l). Die Trifluoressigsäure-Werte im Urin lagen bei zwei Patienten unterhalb der Nachweisgrenze, bei drei weiteren Patienten betrugen sie 76, 52 und 20 mmol/l (Oikkonen 1984). Da Trifluoressigsäure bei der Halothan-Narkose zu einem hohen Anteil von bis zu 55% entsteht (DECOS 2002), wurden die hohen TFA-Werte der drei Patienten mit einer vorhergegangenen Halothan-Anästhesie in Verbindung gebracht. So wurden bei Patienten, die über eine Stunde mit 0,75% Halothan (7500 ml/m3) narkotisiert worden waren, Werte zwischen 3,0 und 7,8 mg TFA/l Blut gefunden (DECOS 2002). Der BAT-Wert für Halothan beträgt 2,5 mg TFA/l Blut.

Einmalige Exposition Bei zwei von sieben Patienten, die zunächst mit Propofol über 24 Stunden und danach mit Isofluran anesthetisiert worden waren (151 h, 254 h), zeigten sich Halluzinationen und periphere Neuropathie, bei einem dritten Patienten (24 h Propofol, 24 h Isofluran) leichte Halluzinationen (Millane et al. 1992). Bei 11 männlichen Probanden wurde die Wirkung von Enfluran, Halothan, Isofluran oder Sevofluran auf die Atemwege untersucht. Nach dem Einatmen von einem MAC (Minimal Alveolar Concentration; Halothan 0,77%; Enfluran 1,68%; Isofluran 1,15%; Sevofluran 1,71%) der Testsubstanz über 15 Sekunden wurden mit einem Plethysmographen (Volumenpulskurvenschreiber) die Volumenkapazität und die Atemfrequenz MAK, 43. Lieferung, 2007

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gemessen. Nach einer Pause von 15 Minuten wurde der Versuch mit einer Konzentration von 2 MAC je Testsubstanz durchgeführt. Das expiratorische Reservevolumen wurde gemessen und auftretender Hustenreiz registriert. Die Probanden gaben die subjektive Reizwirkung eines Anästhetikums im Vergleich zu den anderen 3 Anästhetika mit den Einstufungen „least“; „second least“; „second most“; „most“ an. Die subjektive Reizung der Atemwege wurde von den Probanden als am ausgeprägtesten bei Isofluran angegeben. Eine Änderung der bestimmten Parameter (Abnahme der Volumenkapazität, Anstieg der Atemfrequenz und Änderung des expiratorischen Reservevolumens) wurde am häufigsten bei Isofluran beobachtet, ein Hustenreiz trat bei 3 von 11 Probanden bei beiden Konzentrationen (1 MAC, 2 MAC) auf (Doi und Ikeda 1993).

Wiederholte Exposition Konzentrationen an Isofluran in der Luft Bei der Anästhesie mit Isofluran führt das Lösen von Verbindungen, Füllen der Dosierungseinrichtung oder auch Verschütten zu maximalen Konzentrationen um 25 ml/m3 (Bennets und Carnegie 1994). Messungen von Isofluran in der Luft von Operationsräumen in Kliniken ergaben einen Maximalbereich zwischen 0,1 und 232 ml/m3. Im Median liegen die Konzentrationen jedoch niedriger mit 2 bis 4 ml/m3 (Koda et al. 1997). Auf der Intensivstation oder im Aufwachraum lagen die Isofluran-Konzentrationen mit bis zu 4,64 bzw. 0,4 ml/m3 niedriger als in den Operationsräumen (siehe Tabelle 1). Personenbezogene Messungen von Isofluran in der Luft ergaben keine Überschreitung des Wertes von 2 ml/m3 (k. w. A.) (Baillot et al. 1994) bzw. von 3 ml Isofluran/m3 (k. w. A.) (Henderson und Matthews 2000). Den höchsten Konzentrationen sind Anästhesisten mit bis zu 43 ml/m3 ausgesetzt (siehe Tabelle 1). Untersuchungen zur Isofluran-Belastung wurden auch im Arbeitsbereich des Tierarztes durchgeführt. Verwendet wurden Isofluran und Lachgas. Im Operationsraum betrug die mittlere personenbezogene Belastung 1,9 ± 2,5 ml Isofluran/m3. Spitzenwerte größer als 200 ml Isofluran/m3 wurden vor allem während der Narkoseeinleitungs- und Ausleitungsphase beobachtet. Im kleineren Eingriffsraum wurde kein Lachgas verwendet, hier betrugen die Werte für Isofluran im Mittel 5,3 ± 8,1 ml/m3 mit Spitzenwerten von über 300 ml/m3 (Hoerauf et al. 1998 b). Personenbezogene Messungen in Kleintierarztpraxen ergaben im Atembereich der Tierärzte Werte bis 13 ml Isofluran/m3 (arithmetischer Mittelwert 5,3 ± 2,7 ml/m3; geometrischer Mittelwert 4,6 ± 1,6ml/m3), beim Praxispersonal bis 9 ml/m3 (arithmetischer Mittelwert 4,7 ± 2,5 ml/m3; geometrischer Mittelwert 3,9 ± 1,6 ml/m3) (Korczynski 1999). Wirkung auf die Nieren Nach mehr als 24-stündiger Anästhesie kritisch kranker Patienten mit Isofluran (0,1 bis 0,6%, entsprechend 1000 bis 6000 ml/m3) lagen die Fluorid-Werte im Plasma bei 20 mmol/l (380 mg/l). Zu Beginn der Sedation lagen die Fluorid-Werte bei 3,1 mmol/l (ca. 60 mg/l). Hinweise auf nephrotoxische Wirkungen (Elektrolyte in Serum und Urin, Osmolarität des Urins, Kreatinin-Clearance) ergaben sich nicht (Spencer et al. 1991).

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Tab. 1. Raumluftmessungen und personenbezogene Messungen von Isofluran in klinischen Räumen Messort/Personen

Konzentration

Literatur

Operationsraum Raumluftmessungen

0,1 – 232 ml/m3

Chirurgen

0,06 ml/m3 (Median) 2 – 4 ml/m3 0,01 – 3,83 ml/m3

Anästhesist

0 – 43,0 ml/m3

Hoerauf et al. 1996 a; Imberti et al. 1995; Lucchini et al. 1997; Rajhans et al. 1989; Spagnoli et al. 1996 Rajhans et al. 1989 Koda et al. 1997 Hobbhahn 1998; Hoerauf 1996 a, b, c; Rajhans et al. 1989 Bohne-Matusall und Rasmussen 1991; Hoerauf 1996 a, b, c; Rajhans et al. 1989; Sass-Kortsak et al. 1992; 1997; Schaffernicht et al. 1993 Hoerauf 1997

Kontrolleur 0,15 – 2,08 ml/m3 Dosierungseinrichtung Personal 0 – 29 ml/m3

< 3 ml/m3

Bohne-Matusall und Rasmussen 1991; Goto et al. 2000; Hobbhahn 1998; Hoerauf 1996 a, b; Imberti et al. 1995; Rajhans et al. 1989; Sass-Kortsak et al. 1992; Sitarek et al. 2000 Henderson und Matthews 2000

< 2 ml/m3

Baillot et al. 1994

Intensivstation Raumluftmessungen Personal

0,20 – 4,64 ml/m3 4,64 ± 1,67 ml/m3

Byhahn 1998; Hoerauf 1995 Bueck et al. 2001

Aufwachraum Raumluftmessungen

1,20 ± 0,38 ml/m3

Byhahn 1998

Personal

0 – 2,80 ml/m3

Bohne-Matusall und Rasmussen 1991; Bueck et al. 2001; Sessler und Badgwell 1998

Personal (2 Krankenhäuser) Personal (20 Krankenhäuser)

In 26 Patienten stiegen nach Isofluran-Anästhesie (0,1 – 0,6% bzw. 1000 – 6000 ml/m3) die Fluorid-Werte im Plasma von 4,03 mmol/l auf 13,57 mmol/l (260 mg/l) an (Kong et al. 1990). Nach Anästhesie mit 1,15% Isofluran (11 500 ml/m3) bzw. 1,28% Isofluran (12 8000 ml/m3) über 6,7 Stunden wurden bei Patienten maximale Fluorid-Werte von 5,5 bis 5,6 mmol Fluorid/l im Serum (105 mg/l) bestimmt. Eine vermehrte Ausscheidung des Enzyms N-acetyl-ß-glucosaminidase (NAG) im Urin als Hinweis auf nephrotoxische Wirkung wurde nicht beobachtet (Higuchi et al. 1995, 1998). Auch in mehreren anderen Studien wurden nach Isofluran-Exposition bei Werten von Fluorid in Serum oder Plasma von bis zu 81,6 mmol/l (1550 mg/l) keine Schädigungen der Niere beobachtet (Breheny 1992; Kofke et al. 1989; Kong et al. 1990; Mazze et al. 1974; Revell et al. 1988; Spencer et al. 1990, 1991). Nuscheler et al. (1996) vertreten MAK, 43. Lieferung, 2007

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die Auffassung, dass der in der Literatur verwendete Schwellenwert für die fluoridinduzierte Nephrotoxizität bei Methoxyfluran von 50 mmol/l Plasma (950 mg/l) für Isofluran, Enfluran und Sevofluran wegen neuer Erkenntnisse über die intrarenale Metabolisierung und unterschiedlicher intrarenaler Metabolisierungsraten halogenierter Anästhetika keine Gültigkeit besitzt. Dieser Wert kann somit auch nicht für die Abschätzung einer nephrotoxischen Wirkung von Isofluran und die Ableitung eines NOAEL (z. B. für die Ableitung eines BAT-Wertes) eingesetzt werden. Wirkung auf die Leber Nach wiederholter Narkose mit Isofluran wurde bei einer 26-jährigen Frau von einem Leberversagen berichtet. Nach Durchführung einer Lebertransplantation wurden in der geschädigten Leber Nekrosen und Veränderungen in den Mitochondrien festgestellt. Die Autoren weisen darauf hin, dass der eindeutige Beweis für den Zusammenhang dieser Befunde mit der Anwendung von Isofluran bei der Narkose fehlt, der Befund wegen der Ähnlichkeit der sich nach Einwirkung von Halothan bei der Leber zeigenden Befunde aber als mögliche Wirkung von Isofluran berichtet wurde (Brunt et al. 1991). In einem zweiten Fallbericht wird von einem Leberversagen mit tödlichem Ausgang nach wiederholter Behandlung eines Patienten mit Isofluran berichtet. Bei diesem Bericht weisen die Autoren darauf hin, dass nicht auf Isofluran als Ursache der Leberschädigung geschlossen werden kann, obwohl mehrere Faktoren auf einen Zusammenhang mit einer durch Anästhetikum induzierten Hepatitis schließen lassen (Carrigan und Straughen 1987). Die Wirkung von Isofluran auf Leberenzyme wurde bei “höher“ exponiertem Krankenhauspersonal im Operationsraum (0,16 ±0,12 ml Isofluran/m3) und „weniger“ exponiertem Krankenhauspersonal in Pflegeräumen untersucht. Alanin-Aminotransferase und mittlere Erythrozytengröße waren nicht verändert. Höhere Werte bei der Aspartat-Aminotransferase wurden in Zusammenhang mit Alkoholkonsum gebracht (Franco et al. 1993). Bei einer anderen Untersuchung ergab sich bei mit einer Mischung aus Isofluran und Lachgas narkotisierten Patienten und Angestellten dieser Anästhesie-Abteilung ein Anstieg der D-Glucuronsäure im Urin. Die Autoren stellen fest, dass nicht entschieden werden kann, welches der beiden Anästhetika diesen Anstieg verursacht hatte (Franco et al. 1991). Angaben zur Expositionshöhe sind nicht in der Veröffentlichung enthalten. Die Effekte von Isofluran auf die Leber können abschließend nicht bewertet werden, da nur Erfahrungen mit sehr hohen oder sehr niedrigen Isofluran-Konzentrationen (0,16 ml/m3) vorliegen. Die Ableitung eines NOAEL für die hepatotoxische Wirkung ist aus diesen Daten nicht möglich. Neurotoxische Wirkungen Bei 112 Personen im Krankenhaus, die im Operationsbereich gegen Lachgas und Isofluran exponiert waren, wurden hinsichtlich des Verhaltens (komplexer Reaktionszeittest, Selbsteinschätzung der Befindlichkeit, grundlegende intellektuelle Fähigkeiten) keine Unterschiede zu den 135 Probanden der Kontrollgruppe festgestellt. Die in der Raumluft der Operationsräume jeweils für den ersten und den letzten Tag der Arbeitswoche bestimmten Konzentrationen sind als geometrische Mittel angegeben und betragen für Isofluran 0,7 – 0,8 ml/m3 (Bereich 0 – 5,6 ml/m3) und für Lachgas 7,1 – 7,8 ml/m3 (Bereich 1,0 – 73,3 ml/m3) (Lucchini et al. 1997).

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Bei 51 zum Operationspersonal gehörenden Personen, die gegen Lachgas (Mittelwert 36 ml/m3), Halothan (Mittelwert 0,5 ml/m3) oder Isofluran (Mittelwert 0,5 ml/m3) exponiert waren, wurden keine neurotoxischen Effekte (Test: Wechsler Adults Intelligence Scale) oder Auswirkungen auf das Verhalten beobachtet. Die Kontrollgruppe bestand aus 31 nicht-exponierten Personen (Marraccini et al. 1992). Die vorliegenden Untersuchungen ließen bei niedrigen Isofluran-Konzentrationen von durchschnittlich 0,8 ml/m3 und maximal 5,6 ml/m3 keine Hinweise auf eine neurotoxische Wirkung von Isofluran erkennen. Die Ableitung eines NOAEL für die neurotoxische Wirkung ist nicht möglich.

Allergene Wirkung Bei einem 50-jährigen Mann, der seit 25 Jahren als Anästhesist arbeitete, trat wiederholt eine Kontaktdermatitis im Gesicht und im oberen Brustbereich auf. Die Hauterscheinungen waren begleitet von Reizungen der oberen Atemwege. Ein Epikutantest mit offener Applikation von Isofluran verlief negativ. Ein wiederholter offener Anwendungs-Test (Repeated open application test, ROAT) führte nach fünfmaliger Applikation zu einem nummulären Erythem. Der Test erfolgte an der Vorderarm-Innenseite mit 1 ml Isofluran, das mit einem Baumwoll-Tupfer zweimal am Tag aufgetragen wurde. Bei 10 Kontrollpersonen trat keine Reaktion auf. Der langsame Rückgang der Hautveränderungen beim Patienten nach Aufgabe der Arbeit und das zweimalige schnelle Wiederauftreten bei Wiederaufnahme der Arbeit sind nach Ansicht der Autoren mit einer allergischen Reaktion vereinbar zu sein (Caraffini et al. 1998). Berichtet wird von einem 57-jährigen Anästhesisten mit einem seit acht Monaten rezidivierenden periokulären, erythematösen Ödem. Die Symptome verschlimmerten sich während der Arbeitswoche und waren während des Wochenendes weniger ausgeprägt. Im Epikutantest ergaben sich bei der Ablesung an Tag zwei und vier positive Reaktionen auf mehrere Substanzen, darunter auch vier Lokalanästhetika. Eine SoforttypÜberempfindlichkeit auf Latex wurde ausgeschlossen. Trotz Vermeidung der identifizierten Allergene blieben die Symptome über zwei Monate bestehen. Okklusive Epikutantests mit Isofluran, Sevofluran oder Propofol waren bei der Ablesung nach zwei und vier Tagen ebenso negativ wie einmalige offene Anwendungstests nach 20 Minuten. Wegen der Flüchtigkeit der Verbindungen wurde daraufhin ein ROAT durchgeführt, in dem nach dreimaliger Applikation von Isofluran eine diskoidale ekzematöse Reaktion auftrat. Der ROAT mit Sevofluran und Propofol bei dem Patienten und Tests mit Isofluran bei 20 Freiwilligen waren negativ (Finch et al. 2000; Muncaster et al. 1999). Aus diesen Befunden ist eine kontaktsensibilisierende Wirkung des Isoflurans nicht eindeutig ableitbar.

Reproduktionstoxizität In einem Übersichtsartikel zu tierexperimentellen Untersuchungen wird angemerkt, dass bei einigen epidemiologischen Studien zwar ein Zusammenhang zwischen adversen reproduktionstoxischen Wirkungen und der Verabreichung von Anästhetika zu erkennen ist, ein kausaler Zusammenhang aber nicht gezeigt werden konnte (Rice 1994). MAK, 43. Lieferung, 2007

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Fertilität Bei weiblichem Personal von Tierarztkliniken wurde nach Adjustierung der Daten hinsichtlich der Exposition gegenüber Röntgenstrahlung kein Einfluss von Anästhetika auf die Reproduktion beobachtet. Angaben zu den Anästhetika fehlen in dieser Veröffentlichung (Johnson et al. 1987). Entwicklungstoxizität Alle dampf- oder gasförmigen Inhalationsanästhetika passieren als lipophile Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht rasch die Plazenta (Lang et al. 2002). Bei weiblichem Personal von Tierarztpraxen waren die Raten spontaner Aborte und Fehlbildungen im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht verändert. Angaben zur Exposition fehlen jedoch (Shuhaiber et al. 2002). In einer retrospektiven Studie bei gegen Anästhetika in Operationssälen und Aufwachräumen Exponierten wurde eine signifikant erhöhte Rate der spontanen Aborte und bei den Kindern der Exponierten ein erhöhtes Vorkommen von Fehlbildungen festgestellt. Angaben zur Exposition wurden nicht gemacht (Guirguis et al. 1990). Unter der Annahme einer Isofluran-Exposition der Mutter von 50 ml/m3 (384 mg/m3) über 8 Stunden wurde über eine Modellrechung beim Säugling über die Dauer von 24 Stunden eine Aufnahme von 0,336 mg Isofluran in 0,92 l Milch berechnet. Zur Relevanz der Aufnahme von Isofluran über diesen Expositionsweg kann keine Aussage getroffen werden (Fisher et al. 1997).

Genotoxizität Das genotoxische Potential von Isofluran beim Menschen wurde mit verschiedenen Testsystemen untersucht: SCE-Test, Comet-Assay, Micronucleus-Test und Chromosomenaberrations-Test. Es wurden im SCE-Test bei Operationspersonal sowohl positive (Hoerauf et al. 1999 b, c; S¸ardas¸ et al. 1992; Süngü et al. 2000; Wiesner et al. 2002) als auch negative Befunde (Bozkurt et al. 2002; Husum et al. 1983; Lamberti et al. 1989) erhalten. Bei Patienten, die narkotisiert wurden, waren SCE-Tests negativ (Husum et al. 1983, 1985) (Tabelle 2). Ein Comet-Assay ließ bei Operationspersonal einen signifikanten Anstieg der DNA-Migration erkennen (S¸ardas¸ et al. 1998). In einer Untersuchung auf Mikronuklei wurden bei Operationspersonal in einer osteuropäischen UniTab. 2. SCE-Tests mit Isofluran an Lymphozyten aus peripherem menschlichen Blut Kollektiv

Exposition

Resultat

Exp.: 27 Anästhesisten Lachgas: 11,8 ml/m3, positiv1), (NR); Isofluran: 0,5 ml/m3, 9,0 ± 1,3 SCE/Zelle (Exp.); Kontr.: 27 Internisten (NR) 3 Monate 8,0 ± 1,4 SCE/Zelle (Kontr.)

Litertaur Hoerauf et al. 1999 c

Exp.: 10 Tierchirurgen (R); Lachgas: 12,3 ml/m3 positiv Hoerauf Kontr.: 10 Tierärzte (NR) (TWA), 10,2 ± 1,9 SCE/Zelle (Exp., R); Isofluran: 5,3 ml/m3 7,4 ± 2,4 SCE/Zelle (Kontr., NR) et al. 1999 b (TWA)

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Tab. 2. Fortsetzung Kollektiv

Exposition

Exp.: 25 Angestellte (Anästhesiepersonal)

Lachgas: 170 ml/m3, positiv Halothan: 4 ml/m3, ca. 12,6 SCE/Zelle (Exp. Isofluran: 4 ml/m3 gesamt)2 ca. 9,8 SCE/Zelle (Kontr.)2)

Kontr.: 25 Angestellte Exp.: 30 Patienten; keine Kontrollgruppe

Wiesner et al. 2002

negativ Husum 8,50 ± 0,24 SCE/Zelle (gesamt et al. 1984 nach Operation) 8,25 ± 0,25 SCE/Zelle (gesamt vor Operation) 8,57 ± 0,38 SCE/Zelle 9,38 ± 0,36 SCE/Zelle

Lachgas und Isofluran, 30 bis 120 min (k. w. A.)

negativ Husum 9,12 SCE/Zelle (vor Operation) et al. 1985 9,04 SCE/Zelle (nach Operation)

20 Patienten (R) mit subarachnoidaler Betäubung 20 Patienten (R) mit Lachgas/Halothan Exp.: 90 Patienten;

Litertaur

Lachgas und Isofluran, 37 bis 90 min (k. w. A.)

Raucher vor Narkose Raucher nach Narkose Exp.: 23 Patienten (R);

Resultat

9,29 SCE/Zelle (vor Operation) 9,15 SCE/Zelle (nach Operation) 9,02 SCE/Zelle (vor Operation) 8,65 SCE/Zelle (nach Operation) Halothan, Enfluran, Fluroxen, Isofluran, jeweils kurzzeitig (k. w. A.)

Husum negativ et al. 1983 Bestimmung SCE/Zelle vor, unmittelbar nach und 5 Tage nach Operation ergab keine Unterschiede (k. w. A.)

Exp.: 33 Probanden Anästhetika (Operationspersonal, Exposition 2 bis 25 Jahre); Kontr: 12 nicht exponierte Krankenhausangestellte

Husum negativ Bestimmung der SCE/Zelle ergab et al. 1983 keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen (k. w. A.)

Exp.: 13 Krankenschwestern in Ausbildung; Kontr.: die 13 Krankenschwestern vor der Ausbildung

Anästhetika, 15 bis 30 Monate (k. w. A)

Husum negativ Bestimmung der SCE/Zelle ergab et al. 1983 keinen Unterschied zwischen den beiden Zeitpunkten (k. w. A.)

Exp.: 67 Personal (NR), Kontr.: 50 Personen (NR)

Halothan, Lachgas, Isofluran u. a. (k. w. A.)

positiv 7,66 ± 1,81 SCE/Zelle (Exp.) 5,22 ± 1,70 SCE/Zelle (Kontr.)

S¸ardas¸ et al. 1992

Exp.: 20 Personal (NR), Kontr.: 20 Personen (NR)

Isofluran, Sevofluran, Lachgas, 3 Jahre (k. w. A.)

positiv Angabe in der Summary, dass signifikante Erhöhung der SCE/Zelle bei dem Operationspersonal; Veröffentlichung in türkischer Sprache

Süngü et al. 2000

MAK, 43. Lieferung, 2007

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Tab. 2. Fortsetzung Kollektiv

Exposition

Resultat

Litertaur

Exp.: 15 Personen

Lachgas, Enfluran, Halothan, Isofluran (k. w. A.)

negativ SCE/Zelle (Exp. gesamt) k. w. A.

Lamberti et al. 1989

8,72 ± 2,03 SCE/Zelle (Exp., R) 7,80 ± 1,40 SCE/Zelle (Exp., NR) SCE/Zelle (Kontr. gesamt) k. w. A. 7,69 ± 1,92 SCE/Zelle (Kontr., R) 5,79 ± 1,72 SCE/Zelle (Kontr., NR)

4 Raucher 11 Nichtraucher Kontr.: 15 Personen 6 Raucher 9 Nichtraucher

NR: Nichtraucher; R: Raucher; 1) blieb bei Aufteilung nach Geschlecht bei den männlichen Probanden erhalten; 2) abgeschätzt aus Abbildung

versitätsklinik positive Befunde, bei Personal in einer deutschen Universitätsklinik negative Befund erhalten (Wiesner 2001). Dieser Unterschied wurde durch unterschiedlich hohe Exposition gegenüber Inhalationsanästhetika erklärt (Wiesner et al. 2001). Bei Tierchirurgen wurden in einer Studie keine erhöhten Raten an Mikronuklei beobachtet (Hoerauf et al. 1999 b). Ein Chromosomenaberrationstest an Operationspersonal verlief ebenfalls negativ (Lamberti et al. 1989) (Tabelle 3). Da Operationspersonal verschiedenen Anästhetika ausgesetzt ist wie auch einer Exposition gegen andere Substanzen wie Desinfektionsmittel, Formaldehyd oder Methanol, ist eine Zuordnung der positiven Befunde im SCE-Test und im Comet Assay zu einer einzelnen Substanz wie Isofluran nicht möglich. Eine Aussage, ob Isofluran in vivo beim Menschen genotoxisch wirkt, ist daher nicht möglich. Tab. 3. In-vivo-Genotoxizitäts-Tests mit Isofluran an Lymphozyten aus peripherem menschlichen Blut Methode/Kollektiv

Exposition

Resultat

negativ Sevofluran, Isofluran, SCE; HFC1) Halothan, Lachgas (k. w. A.) SCE/Zelle: Exp.: 16 Anästhesisten, 6,63 ± 2,42 (Exp.) Kontr.: 16 Allgemeinärzte 5,24 ± 1,60 (Kontr.) negativ HFC/Zelle: 12,18 ± 15,91 (Exp.) 5,94 ± 10,04 (Kontr.) COMET-Assay; Exp.: 66 Personen (OperationssaalPersonal), Kontr.: 41 Personen

Halothan, Lachgas, Isofluran (k. w. A.)

positiv Signifikanter Anstieg der DNA-Migration bei den exponierten Probanden

Litertaur Bozkurt et al. 2002

S¸ardas¸ et al. 1992

Isofluran

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Tab. 3. Fortsetzung Methode/Kollektiv

Exposition

Resultat

MN; Exp.: 25 Personen, Kontr.: 25 Angestellte

Osteuropäische Universität: Lachgas: 170 ml/m3, Halothan: 4 ml/m3 Isofluran 4 ml/m3 Deutsche Universität: Lachgas: 12 ml/m3, Isofluran, Sevofluran und Desfluran <0,5 ml/m3

positiv Wiesner 13,2% ± 5,4% MN (Exp.), et al. 2001 11,2% ± 5,45% MN (Kontr.)

Exp: 25 Personen, Kontr.: 25 Angestellte

Litertaur

negativ 12,6% ± 6,9% MN (Exp.), 13,1% ± 6,9% MN (Kontr.)

MN; Exp.: 10 Tierchirurgen (R); Kontr.:10 Tierärzte (NR)

Lachgas 12,3 ml/m3 (TWA), negativ Isofluran 5,3 ml/m3 (TWA) 2,11 ± 0,28 MN (Exp.) 2,00 ± 0,18 MN (Kontr.)

CA; Exp.: 15 Personen 4 Raucher 10 Nichtraucher Kontr.: 15 Personen 6 Raucher 9 Nichtraucher

Lachgas, Enfluran, Halothan, Isofluran (k. w. A.)

1)

negativ 3,00% MN (Exp. gesamt) 4,0% MN (R) 2,6% MN (NR) 2,13% MN (Kontr. gesamt) 2,83% MN (R) 1,55% MN (NR)

Hoerauf et al. 1999 b Lamberti et al. 1989

HFC: High frequency sister chromatid exchange cells

Sonstige Wirkungen Immunotoxische Wirkungen Die Wirkung einer kurzen (15 Tage) oder langen (Zeitraum eines Semesters) Exposition gegen Lachgas und Isofluran auf Lymphozytensubpopulationen wurde bei 51 Anästhesisten untersucht. Die Kontrollgruppe bestand aus 20 nicht-exponierten Krankenhausangestellten. Zeitweise waren die exponierten Probanden auch Röntgenstrahlen ausgesetzt. Bestimmt wurde die Gesamtzahl der Lymphozyten (CD3), die T-Helferzellen (CD4), die Suppressor-T-Zellen (CD8), CD4/CD8, die B-Zellen (CD 19), die natürlichen Killerzellen (CD16+-CD3-) und die zytotoxische Aktivität der natürlichen Killerzellen. Die Gesamtzahl der Lymphozyten war bei der Gruppe der Exponierten tendenziell, die Anzahl der natürlichen Killerzellen (CD16+CD3-) signifikant erhöht. Der Anteil der T-Zellen (CD3) nahm bei der Gruppe der Exponierten im Vergleich zu der Kontrollgruppe signifikant ab. Nach Korrektur von Confoundern zeigte sich bei der Gruppe der über einen kurzen Zeitraum Exponierten eine Abnahme des Anteils der Suppressor-T-Zellen und der T-Helferzellen (CD4). Weiterhin war der Anteil der THelferzellen in Abhängigkeit von der individuellen Exposition, erstellt auf der Basis der Arbeitstage und der Gehalte an Anästhetika in den Operationsräumen (Daten zu den Gehalten nicht angegeben) signifikant reduziert (Bargellini et al. 2001). MAK, 43. Lieferung, 2007

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Isofluran

Eine signifikante Abnahme der natürlichen Killerzellen im peripheren Blut und eine signifikante Zunahme der B-Zellen und der T-Lymphozyten CD8+ wurde bei Patienten während der Narkose (Einleitung mit Fentanyl und Thiopental, danach Lachgas/Isofluran mit 0,8 bis 1,5%) bestimmt. Im Zusammenhang mit der Anästhesie wurde eine signifikante Erhöhung des Interferon (IFN)-g, von IFN-a, des Tumor-Nekrose-Faktors a und der Synthese des löslichen Interleukin-2-Rezeptors (sIL-2R) nach Stimulation mit verschiedenen Mitogenen beobachtet, während sich der Gehalt an Interleukin (IL)1b und IL-6 nicht signifikant änderte. Nach Beginn des operativen Eingriffs wurde bei den CD8+-Zellen ein der Kontrolle entsprechender Wert bestimmt; der Anteil der natürlichen Killerzellen (NK) stieg signifikant an. Von den Autoren werden diese Beobachtungen als ein Hinweis darauf angesehen, dass durch eine Narkose mit Lachgas/Isofluran die Anzahl der Immunzellen und die Immunzellen-Antwort beeinflusst werden (Brand et al. 1997).

Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen Akute Toxizität Werden Phenobarbital-induzierte Tiere gegen Halothan exponiert und danach einer hypoxischen Atmosphäre ausgesetzt, zeigen sich hepatische Nekrosen. Um dies auch für Isofluran zu überprüfen, wurden 15 erwachsene Sprague-Dawley-Ratten, denen zur Enzyminduktion über 4 Tage Phenobarbital im Trinkwasser verabreicht worden war, über 2 Stunden gegen 1,4% (14 000 ml/m3) Isofluran exponiert. Anschließend wurden die Tiere über 2 Stunden einem Sauerstoffmangel (Hypoxie) ausgesetzt (8% Sauerstoff in Stickstoff). Die histologische Untersuchung der Leber der Tiere zeigte im Vergleich zu den Lebern der Kontrolltiere keine auffälligen Befunde (Harper et al. 1982).

Reproduktionstoxizität Fertilität Gruppen von je 10 männlichen und 20 weiblichen Charles-River-Albino-Ratten wurden vor der Verpaarung täglich für eine Stunde an den Tagen 1 bis 5 gegen 1,65% Isofluran (16 500 ml/m3), an den Tagen 6 bis 10 gegen 1,58% Isofluran (15 800 ml/m3) und an den Tagen 11 bis 15 gegen 1,60% Isofluran (16 000 ml/m3), die Tiere der Kontrollgruppe gegen reine Luft exponiert. Beobachtet wurden kurzzeitig Koordinationsschwierigkeiten, Verlust der Orientierung, allgemeine Inaktivität und Bewusstlosigkeit. Das Bewusstsein wurde 10 bis 15 Minuten nach Ende der Exposition wieder erlangt. Die Hälfte der weiblichen Tiere wurden am Tag 14 der Trächtigkeit getötet, Ovarien und Uteri untersucht und die Anzahl an Gelbkörperchen, Implantationen, Resorptionen und Feten bestimmt. Die Nachkommen der anderen Tiere wurden auf Anomalitäten untersucht und die Anzahl der lebend und tot Geborenen bestimmt. Als einziger Effekt ergab sich bei den über Tag eins bis fünf vor Verpaarung behandelten weiblichen Tieren ein verringerter Verpaarungsindex (38,8% gegenüber 63,6% bei den Kontrolltieren). Die Autoren merken an, dass dieser Wert innerhalb der Werte des Verpaa-

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rungsindexes der Kolonie von 35 bis 80% liegt, schließen einen möglichen Effekt der Substanz aber nicht ganz aus (Kennedy et al. 1977). Ein Bereich von 35 bis 80% beinhaltet eine zu große Variabilität und ist somit nicht aussagekräftig. Je 15 männliche Swiss-Webster-Mäuse wurden gegen 0,1% oder 0,4% Isofluran (1000 oder 4000 ml/m3) für täglich vier Stunden über 6 Wochen exponiert. Die Kontrollgruppe bestand aus 25 Tieren. Nach der Exposition über sechs Wochen wurden die männlichen Tiere weiter exponiert und über sieben Tage nachts mit weiblichen, unbehandelten Tieren zusammengesetzt. Die weiblichen Tiere wurden an Tag 18 der Trächtigkeit getötet, die Anzahl und Position der lebenden und toten Feten in den Uteri, der Resorptionen und Totalimplantationen aufgezeichnet. Außer einer leichten Betäubung bei den gegen 0,4% Isofluran (4000 ml/m3) exponierten Tieren konnten keine substanzbedingte Effekte festgestellt werden. Die Fertilität der männlichen Tiere war nicht beeinträchtigt (Mazze 1985). Entwicklungstoxizität In vitro Der Einfluss von Anästhetika auf die Entnahme von Oozyten für die In-vitro-Befruchtung (IVF) wurde an Mäusen untersucht. Die Oozyten wurden vor der Insemination gegenüber Mischungen von Sauerstoff/Lachgas, Sauerstoff/Lachgas/5% Isofluran oder Sauerstoff/Lachgas/5% Halothan exponiert. Die Fertilisationsrate (Prozentsatz an Oozyten, die sich 24 Stunden nach der Insemination zu zweizelligen Embryonen entwickelt hatten) und die Wachstumsrate des frühen Embryos (Rate Vierzell-Teilung; Bildungsrate Morula) war nicht statistisch unterschiedlich zu den gegen Luft exponierten Oozyten (Lee et al. 1994). Die Wirkung von Lachgas und Isofluran auf die embryonale Entwicklung wurde bei B6C3F1-Mäusen untersucht. Die Embryonen (Zwei-Zellen-Stadium) wurden in phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung inkubiert und über 30 Minuten gegen eine Kombination von 60% Lachgas, 39,25% Sauerstoff und 0,75% Isofluran (7500 ml/m3); eine Kombination von 60% Lachgas, 38,5% Sauerstoff und 0,75% Isofluran oder gegen 60% Lachgas mit 40% Sauerstoff exponiert. Nach 72 Stunden hatten sich 79% der als Kontrolle eingesetzten Embryonen zum Blastozysten-Stadium entwickelt. Lachgas hatte auf diese Entwicklung keinen Einfluss (74%), die Kombination mit Isofluran bewirkte eine reduzierte Entwicklung (65%). Die alleinige Exposition gegenüber Isofluran führte zu einer weiteren Reduzierung der Entwicklung (44%) (Chetkowski und Nass 1988). Der Einfluss von Isofluran auf die präimplantative Entwicklung zu verschiedenen Zeiten wurde an Embryonen der CB6F1/J-Maus untersucht. Die Embryonen (ZweiZellen-Stadium) wurden in verschiedenen Zeiträumen (fünf bis sechs Stunden; drei bis vier Stunden; null bis eine Stunde) vor Beginn der ersten Teilung in vitro gegenüber Isofluran exponiert. Zusätzlich wurden Embryonen im Vier-Zellen-Stadium nach der Teilung über zwei Stunden gegen 5% Isofluran (50 000 ml/m3) exponiert. Untersucht wurden auch Embryonen im Morula-Stadium. Die Entwicklung zum Blastozysten-Stadium wurde durch Exposition gegenüber 3% und 5% Isofluran (30 000 und 50 000 ml/m3), nicht aber bei 1,5% Isofluran (15 000 ml/m3) gehemmt, wobei die Expositionsdauer drei bis vier oder 0 bis eine Stunde betrug. Die meisten Embryonen schlossen die Teilung ab und verharrten dann im Drei-Zellen- oder Vier-Zellen-StaMAK, 43. Lieferung, 2007

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Isofluran

dium. Auf die Entwicklung der sich im Vier-Zellen- oder Morula-Stadium befindlichen Embryonen hatte die Exposition gegen Isofluran keinen Einfluss (Warren et al. 1992). Es wurde berichtet, dass während der ersten zwei Wochen der neonatalen Entwicklung des Rattenhirns die Rezeptoruntereinheit N-Methyl-D-aspartat (NMDA) des Glutamatrezeptors gegenüber im Bereich der Exozitose auftretenden toxischen Effekten überempfindlich reagiert. Eine Blockade der Glutamat-N-methyl-D-aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptoren) für wenige Stunden während des späten fetalen oder frühen neonatalen Entwicklungsstadiums oder eine Aktivierung der Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptoren (GABAA-Rezeptoren) während der Synaptogenese, ruft eine umfassende apoptotische Neuronendegeneration im sich entwickelnden Nagerhirn hervor. Isofluran zählt zu den GABAA-Agonisten, und die Autoren äußern die Vermutung, dass die längere Gabe von Isofluran zu ähnlichen Effekten im sich entwickelnden Gehirn führen kann wie Ethanol (Ikonomidou et al. 1999, 2001). Für Ethanol, der sowohl als Blocker der NMDA als auch GABA-mimetisch wirken kann, wurde eine apoptotische Neuronendegeneration festgestellt. Die Autoren werfen in Zusammenhang mit dieser apoptotischen Wirkung die Frage auf, ob bei einer in der Pediatrie über Stunden durchgeführten Narkose mit Isofluran, das eine GABA-mimetische Wirkung hat, das noch unreife Gehirn Konzentrationen ausgesetzt sein könnte, die ähnlich den Ethanolkonzentrationen sind, die zum fetalen Alkoholsyndrom (FAS) führen (Olney et al. 2002). Pränatale Exposition In der Begründung „Isofluran“ von 1993 sind die vorliegenden Studien, neben weiteren, dargestellt: Mäuse Die Exposition von ca. 20 CD-1-Mäusen gegen 0,075 oder 0,3% Isofluran (750 oder 3000 ml/m3) zwei Stunden täglich an den Tagen 6 bis 15 der Trächtigkeit erbrachte keine fetotoxischen Wirkungen (Mazze et al. 1985). Swiss-Webster-Mäuse (Expositionsgruppen je 23 Tiere, Kontrollgruppe 41 Tiere) wurden gegen 0,1% oder 0,4% Isofluran (1000 oder 4000 ml/m3) vier Stunden pro Tag zwei Wochen vor, während der Verpaarungszeit von einer Woche und während der Trächtigkeit exponiert. 0,4% Isofluran wird als die Konzentration angegeben, die die Mäuse ohne Gewichtsverlust oder erhöhte Morbidität tolerieren. An Tag 18 der Trächtigkeit wurden pro Gruppe zwei Drittel der Tiere getötet, die Anzahl und Position der lebenden und toten Feten in den Uteri, der Resorptionen und Gesamtimplantationen aufgezeichnet. Bei den Feten wurde Geschlecht und Gewicht bestimmt. Das restliche Drittel der Tiere pro Gruppe diente zur Untersuchung der Wirkung der maternalen Exposition bei den Nachkommen und wurde bis zum Postnataltag 28 aufgezogen. Die Exposition gegen 0,4% Isofluran führte zu einer leichten Betäubung der Tiere. Adverse Effekte von Isofluran wurden nicht beobachtet. Hinsichtlich der Überlebensrate und des Körpergewichts gab es keinen Unterschied zu den Nachkommen der Tiere, die geworfen hatten (Mazze 1985). In einer weiteren Studie führte bei Swiss-Webster-Mäusen eine täglich 4-stündige Isofluran-Exposition von 6000 ml/m3 (23 Tiere) an den Gestationstagen 6 bis 15 zu mater-

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naltoxischen (leichte Anästhesie und verminderte Gewichtsentwicklung) und fetotoxischen Effekten (verringerte Geburtsgewichte, verzögerte Ossifikation, Nierenveränderungen, Gaumenspalten). Bei 600 und 60 ml/m3 (26 bzw. 27 Tiere) zeigten sich keine Effekte. Neben einer Kolonie-Kontrollgruppe mit 34 Tieren (die Tiere wurden nicht aus den Käfigen genommen) und einer Kontrollgruppe, deren 31 Tiere in der Inhalationskammer gegen reine Luft exponiert wurden, wurde auch eine Positiv-Kontrollgruppe (einmalige orale Gabe von Retinolsäure) mit 14 Tieren mitgeführt. Postnatal Effekte (verzögerte Latenz beim Aufrichtereflex, verzögerte Schwimmfähigkeit) zeigten sich bei jungen Swiss-Webster-Mäusen, deren Mütter an den Gestationstagen 6 bis 15 gegenüber 4000 ml Isofluran/m3 exponiert wurden (Rice 1986). Wegen fehlender Details ist jedoch eine Bewertung dieser Befunde nicht möglich. Ratten Die Exposition von 15 Sprague-Dawley-Ratten gegen 0,1% oder 0,4% Isofluran (1000 oder 4000 ml/m3) zwei Stunden täglich an den Tagen 6 bis 15 der Trächtigkeit erbrachte keine fetotoxischen Wirkungen (Mazze et al. 1985). Sprague-Dawley-Ratten, die täglich 6 Stunden über verschiedene Zeiträume (Gestationstage 8 – 10, 11 – 13 oder 14 – 16) mit 10 500 ml Isofluran/m3 behandelt wurden, wiesen maternaltoxische und fetotoxische (geringe allgemeine Anästhesie nach Exposition; verminderte Körpergewichtsentwicklung bei den an den Tagen 8 bis 10 und an den Tagen 14 bis 16 der Trächtigkeit exponierten Muttertieren und Feten), aber keine teratogenen Effekte auf. Da in dieser Studie nicht, wie in der Untersuchung an Mäusen (Mazze et al. 1985), Gaumenspalten beobachtet wurden und entsprechende Effekte auch nicht bei den Kindern von Patientinnen, die gegen Isofluran oder ein anderes Anästhetikum exponiert waren, aufgetreten ist, wird der Befund bei Mäusen von den Autoren als spezies-spezifisch bewertet (Mazze et al. 1986). Charles-River-Ratten wurden täglich eine Stunde gegen Isofluran-Konzentrationen von16 300 ml/m3 (Tag 1 bis 5 der Trächtigkeit; 19 Tiere), 16 600 ml/m3 (Tag 6 bis 10 der Trächtigkeit; 14 Tiere), 17 300 ml/m3 (Tag 11 bis 15 der Trächtigkeit; 11 Tiere) oder 17 400 ml/m3 (Tag 15 bis 20 der Trächtigkeit; 11 Tiere) exponiert. Pro Gruppe wurden 10 Kontrolltiere reiner Luft ausgesetzt. Die Isofluran-Exposition führte bei den Muttertieren kurzzeitig zu Ataxie, allgemeiner Inaktivität und Bewußtlosigkeit, ließ aber bei den Feten keine teratogenen Effekte erkennen. Fetotoxische Effekte zeigten sich nach Exposition an den Gestationstagen 15 bis 20 (weniger Nachkommen als die Kontrolltiere) (Kennedy et al. 1977). Mit einem Dauerkatheter wurde Ratten von Tag 6 bis 17 der Trächtigkeit kontinuierlich 1,5 bis 2,5 ml Isofluran/kg KG und Stunde infundiert. Es zeigten sich keine maternaltoxischen und embryotoxischen Effekte (Gordon et al. 2000). Kaninchen Auch bei Kaninchen wurde nach jeweils einstündiger Exposition von jeweils 15 Tieren gegen 22 800 ml Isofluran/m3 (Gestationstage 6 bis 9), 23 100 ml Isofluran/m3 (Gestationstage 10 bis 14) oder 23 400 ml Isofluran/m3 (Gestationstage 15 bis 18) kurzzeitig Ataxie, allgemeine Inaktivität und Bewusstlosigkeit, aber keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei einem Feten der über die Gestationstage 15 bis 18 behandelten Tiere wurde eine Bauchspalte, bei einem zweiten Feten eine Schädelspalte beobachtet. MAK, 43. Lieferung, 2007

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Nach Meinung der Autoren entwickelten sich diese Defekte vor Beginn der Behandlung mit Isofluran. Ein weiterer Fetus hatte gewinkelte Rippen, ein weiterer zusammengewachsene Sternumbereiche (Kennedy et al. 1977). Postnatale Exposition 8 junge Ratten im Alter von 7 Tagen erhielten 9 mg Midazolam/kg KG und wurden dann gegen eine Mischung von 75% Lachgas; 0,75% Isofluran (7500 ml/m3) und 24% Sauerstoff über 6 Stunden exponiert. Die Kontrolltiere erhielten eine Injektion mit 10% DMSO und wurden gegen reine Luft exponiert. Bei der histologischen Untersuchung der Gehirne der exponierten Tiere 18 Stunden nach Exposition wurden weitflächige apoptotische Neurodegenerationen festgestellt (Jevtovic-Todorovic et al. 2001). Aufgrund der Mischexposition ist eine Aussage bzgl. der Wirkung von Isofluran alleine nicht möglich. In einer weiteren Untersuchung mit dem gleichen Behandlungsschema an 10 jungen, 7 Tage alten Ratten zeigte Lachgas auf den NMDA-Rezeptor eine blockierende, Isofluran auf den GABA-Rezeptor eine aktivierende Wirkung. Bei Untersuchungen im Wasserlabyrinth zeigte sich bei einer Mischung von Lachgas (75%), Isofluran (0,75%) und Sauerstoff (24%) im Vergleich zu den Tieren der Kontrollgruppe bei den behandelten Tieren eine signifikante Schwächung des räumlichen Erinnerungsvermögens (Hartman et al. 2001). In einer weiteren Untersuchung an 7-Tage alten Ratten ergaben sich darüber hinaus bei den behandelten Tieren Defizite in der Synapsenfuktion des Hippocampus und bei den gegenüber Isofluran exponierten Tieren (0,75; 1,0; 1,5% bzw. 7500, 10 000, 15 000 ml/m3) eine dosisabhängige Neuronendegeneration (Jevtovic-Todorovic et al. 2003). Zusammenfassung: Isofluran führt im Tierversuch in anästhetisch wirkenden Konzentrationen bei Maus und Ratte zu embryotoxischen Effekten. Hinweise auf vermehrt auftretende Gaumenspalten zeigten sich bei Mäusen bei 6000 ml/m3, nicht aber bei Ratten und Kaninchen. Die Exposition von Mäusen gegen 600 ml Isofluran/m3 ließ weder embryotoxische noch maternaltoxische Effekte erkennen. Die pränatale Exposition verursachte jedoch auch postnatal-toxische Effekte. Diese wurden bei Mäusen bei 4000 Isofluran/m3 beobachtet; niedrigere Konzentrationen zur Ableitung eines NOAEL wurden aber nicht getestet. Aufgrund von Ergebnissen aus mechanistischen Studien scheint das sich entwickelnde Gehirn sensitiv auf Isofluran mit Neurodegenerationen zu reagieren (≥ 7500 ml/m3). Angaben über einen NOAEL für diese Effekte sind derzeit nicht möglich.

Genotoxizität In vitro Von acht nichtrauchenden Freiwilligen wurden Blutproben für einen SCE-Test entnommen, Blutzell-Kulturen angelegt und mit 0, 0,3; 0,6 oder 1,2 mM Isofluran (59, 118 oder 237 mg/l) versetzt. Nach Angaben der Autoren entsprechen diese subanästhetisch und anästhetisch wirkenden Konzentrationen. Zusätzlich wurde eine Blutzell-Kultur jedes Probanden in einer Mischung aus 50% Lachgas in Luft eine Stunde

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geschüttelt. Für beide Anästhetika wurden signifikante Unterschiede zwischen Kontrolle und behandelten Lymphozyten in den SCE-Häufigkeiten gemessen. Der Proliferations-Index nahm mit steigenden Konzentrationen bei Isofluran und bei Lachgas ab, ebenso der Mitose-Index. Die Autoren gehen nicht davon aus, dass eine chronische Exposition des Menschen zu einer Erhöhung der SCE führen kann, da die in der Studie eingesetzten Konzentrationen bei normalem Arbeitsablauf bei Operationen nicht erreicht werden (Hoerauf et al. 1999 a). V79-Zellen (Zelllinie vom chinesischen Hamster) wurden gegen unterschiedliche anästhetisch-wirkende Konzentrationen von Enfluran und Isofluran, gemischt mit 19% Sauerstoff, 5% Kohlendioxid und Stickstoff, exponiert. Die Konzentrationen betrugen 0,5; 1,0; 2,0 oder 4,0% (5000, 10 000, 20 000 oder 40 000 ml/m3). Nach Kultivierung und Aufarbeitung wurde pro Konzentration die Anzahl an SCE bestimmt. Enfluran und Isofluran zeigten in diesem Test keine genotoxische Wirkung (Trudnowski et al. 1987). In vivo Um die mutagene Wirkung einer Kombination bestimmter Anästhetika mit Lachgas zu untersuchen, wurden in einem Test an Drosophila melanogaster auf X-chromosomale rezessive Letalmutationen Halothan, Enfluran oder Isofluran über eine Stunde in Kombination mit Lachgas eingesetzt. Die Kombination Lachgas/Isofluran (75% zu 2%) war ohne Wirkung (Baden und Kundomal 1987).

Kanzerogenität In der Begründung „Isofluran“ von 1993 sind Untersuchungen an Mäusen beschrieben, die keinen Hinweis auf eine kanzerogene Wirkung von Isofluran erkennen ließen. Weitere Studien liegen nicht vor.

Bewertung Die Erfahrungen beim Menschen zeigen, dass nach akuter Exposition gegen 1150 ml Isofluran/m3 noch eine Beeinflussung der Funktion des Zentralnervensystems feststellbar ist (siehe Begründung 1993). Neuere Untersuchungen an Operationspersonal ließen bei niedrigen Isofluran-Konzentrationen von durchschnittlich 0,8 ml/m3 und maximal 5,6 ml/m3 keine Hinweise auf eine neurotoxische Wirkung von Isofluran erkennen. Die Ableitung eines NOAEL für die neurotoxische Wirkung ist aus den Erfahrungen beim Menschen weiterhin nicht möglich. Aufgrund der geringen Metabolisierung von Isofluran wird (im Gegensatz zu Halothan) Trifluoressigsäure nur in geringem Ausmaß gebildet; dies scheint auch die Ursache zu sein, dass nephrotoxische bzw. hepatotoxische Effekte von Isofluran bei den als Anästhetikum eingesetzten Konzentrationen normalerweise nicht auftreten. Auch die tierexperimentellen Daten sind wie in der Begründung 1993 dargestellt auch weiterhin nicht ausreichend, um einen MAK-Wert ableiten zu können. Isofluran muss daher in Abschnitt II b der MAK-und BAT-Werte-Liste belassen werden. Wie im Unterkapitel „Wirkung auf die Niere“ im Kapitel „Erfahrung beim Menschen“ dargestellt, ist ein Analogieschluss zu Methoxyfluran nicht möglich. Ein möglicher MAK, 43. Lieferung, 2007

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Grenzwert für Isofluran könnte jedoch im Bereich des MAK-Wertes für Enfluran (2-Chlor-1,1,2-trifluorethyldifluormethylether) von 20 ml/m3 liegen. Dieser Wert war aufgrund eines NOAEL für die hepatotoxische Wirkung von Enfluran festgesetzt worden. Bei Isofluran ist die Ableitung eines NOAEL für die hepatotoxische Wirkung aus den vorliegenden Daten nicht möglich. Enfluran wird wie Isofluran in geringem Umfang oxidativ defluoriert. Die Metabolisierungsrate des aufgenommenen Enflurans wird mit 2,3% bis 8,5% angegeben. Die nach einer Narkose gemessenen Fluoridwerte im Serum liegen für Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht im nephrotoxischen Bereich (Begründung „2-Chlor-1,1,2-trifluorethyldifluormethylether (Enfluran) 1994“). Auch bei Isofluran werden nach der Narkose Fluoridwerte bestimmt, die nicht im nephrotoxischen Bereich liegen und deren Konzentrationsverlauf über die Zeit demjenigen bei Enfluran ähnlich ist. Diese Ähnlichkeiten und die hepatotoxische Wirkung bei beiden Substanzen lassen den Schluss auf einen ähnlichen Metabolisierungsweg und damit die Möglichkeit einer Analogiebetrachtung zu. Die Datenlage zur Bewertung des mutagenen Potenzials ist unzureichend. Ergebnisse aus Standard–Mutagenitätstests in vitro und in vivo unter akzeptablen Versuchsbedingungen liegen nicht vor. In-vitro-Indikatortests erbrachten einen marginal positiven Effekt im SCE-Test und eine Zunahme der DNA-Migration im Comet-Assay bei extrem hoher Konzentration. Die im Rahmen des Biomonitoring am Menschen erhobenen Befunde sind widersprüchlich. Die berichteten positiven Befunde lassen sich auf Grund von Mischexpositionen nicht eindeutig auf eine Wirkung des Isofluran zurückführen. In der Begründung „Isofluran“ von 1993 sind Untersuchungen an Mäusen beschrieben, die keinen Hinweis auf eine kanzerogene Wirkung von Isoflurans erkennen ließen. Weitere Studien liegen nicht vor. Es erfolgt daher keine Einstufung in eine Kanzerogenitäts- oder Keimzellmutagenitäts-Kategorie. Zur sensibilisierenden Wirkung wurde lediglich eine Einzelfallbeschreibung gefunden. Eine Markierung mit „Sa“ oder „Sh“ wird nicht vorgenommen. Aufgrund der geringen Resorption im Tierversuch über die Haut aus der Gasphase wird von einer Markierung mit „H“ abgesehen.

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Isofluran 1 Isofluran Nachtrag 2007 MAK-Wert nicht festgelegt, vgl. Abschn. II b der MAK-und BAT-Werte-Liste Spitzenbegrenzung Hautresorption Sens...

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